Пептидтік препараттар әдетте 40-тан аз амин қышқылы қалдықтары бар амидтік байланыстардан тұратын полимерлер ретінде анықталады.Жағымсыз әсер ету қаупі төмен пептидтік препараттардың жоғары рецепторлық белсенділігі мен селективтілігіне байланысты фармацевтикалық өнеркәсіптің пептидтеріне үлкен қызығушылық болды.Осы кезеңде сонымен қатар GLP-1 аналогы сомалутид, асқазанды тежейтін пептид (GIP) глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) тесипаратиді және басқа қосарлы препараттар сияқты метаболикалық аурулар индустриясында шоғырланған көптеген жұлдызды препараттар болды. - рецепторлардың агонистері.Сонымен қатар, PDC және RDC препараттарының өсуімен.Қазіргі уақытта полипептидті препараттарды дайындау әдістеріне негізінен химиялық синтез және биологиялық ашыту жатады.Биоферментация негізінен ұзын пептидтерді алу үшін қолданылады.Артықшылықтары өндіріс шығындарының төмендігі, бірақ пептидтік тізбекке табиғи емес аминқышқылдарын енгізу мүмкін еместігі және пептидтік тізбекте әртүрлі безендірулерді орындау мүмкін еместігі.Сондықтан оның қолданылуы да өте шектеулі.Химиялық синтез әдістеріне қатты фаза синтезі және сұйық фаза синтезі жатады.Қатты фазалық синтездің сұйық фазалық синтезге қарағанда айтарлықтай артықшылығы бар: толық қосылуды қамтамасыз ету үшін реакцияға материалдың артық мөлшерін пайдалануға болады.Артық аминқышқылдарын, шөгу агенттерін және қосымша өнімдерді қарапайым тазалау операциялары арқылы жоюға болады, күрделі кейінгі өңдеу және тазарту операцияларын болдырмай және жұмыс тиімділігін арттырады, сондықтан қатты фазалық синтез әдісі ең кең таралған.«Пептидтерді синтездеуге арналған химиялық синтез шикізатына бастапқы материалдар, реагенттер және еріткіштер жатады».Олардың сапасы, әсіресе бастапқы материалдың сапасы API сапасына басқаша әсер етуі мүмкін.Бастапқы материал негізінен пептидтік тізбекті түрлендірілген май қышқылдары, полиэтиленгликоль және т.б. үшін кепілдендірілген аминқышқылдарының туындыларына жатады. Маңызды құрылымдық фрагменттер ретінде олар API сапасына тікелей байланысты API құрылымындағы материалдар ретінде жіктеледі.Сондықтан біз бастапқы материалды бақылауға назар аударуымыз керек.
I. Бастапқы материалды таңдауды ұтымды ету
ICHQ11 нарықта сатылатын химиялық өнім бастапқы шикізат ретінде пайдаланылса, өтініш берушіге әдетте оның негізділігін талқылаудың қажеті жоқ екенін анық ұсынады.Нарықта сатылатын химиялық өнімдер, әдетте, дәрілік заттардың бастапқы материалы ретінде ғана емес, сонымен қатар фармацевтикалық емес нарықтарда да сатылуы мүмкін.Тапсырылған және синтезделген қосылыстар нарықта сатылатын химиялық өнімдерге жатпайды.Нарықта сатылатын химиялық заттардың ICHQ11 анықтамасына сәйкес келетін аминқышқылдарын қорғайтын дәрілік емес нарық болмаса да, олар ықшам, химиялық тұрғыдан ерекше және құрылымдық жағынан түсінікті, оқшаулау және тазарту оңай және жалпы аналитикалық әдістермен анықталуы және тексерілуі мүмкін. .Олар тұрақты химиялық қасиеттерге ие және сақтауға, тасымалдауға және синтездеуге оңай
II.Бастапқы материалдағы тиісті заттарды бақылау
Жоғарыда аталған қорғаныш аминқышқылдары API құрылымына API сапасына тікелей байланысты маңызды құрылымдық бөлік ретінде енгізілген.Сондықтан біз бастапқы материалдағы қоспалардың құрамын қатаң бақылауға алуымыз керек, белгіленген процесте бұл қоспалардың трансформациясы мен жойылуын түсініп, соңында олар мен API-дегі қоспалар арасындағы байланысты нақтылауымыз керек.
Полипептидті препараттардың бастапқы материалдары туралы түсінік
Үшіншіден, бастапқы материалдағы еріткіш қалдығы
Тұтастай алғанда, пептидтердің қатты фазалық генерациясының ерекшелігін ескере отырып, аминқышқылдарының қосылуы мен қорғаныстан ажыратылуының әрбір қадамын аяқтағаннан кейін пептидті шайырды тазалау үшін еріткіштің көп мөлшері пайдаланылады.Пептидті шайырды крекинг арқылы алынған шикі пептидтер де HPLC арқылы жасалады және мұздату арқылы кептіріледі.Осылайша, қорғаныш аминқышқылдарына қосылған еріткіштің аз мөлшері соңғы API-ге жеткізілу қаупі аз.Дегенмен, ацетат, бутилацетат және спирт еріткіштерінің қалдықтарына ерекше назар аудару керек, өйткені бұл еріткіштер аминқышқылдарының белсенді қосылуы кезінде белсенді аминқышқылдарымен немесе пептидтік тізбектермен жанама әсерлер тудыруы мүмкін.Мысалы, аминқышқылдарының қосылуы кезінде қалдық сірке қышқылы пептидтік тізбектегі ашық амин тобымен әрекеттеседі, нәтижесінде пептидтік тізбектің тұйық ұшы болады;Аминқышқылдарының белсенділігі кезінде қалдық спирт еріткіші белсенді карбоксил тобымен әрекеттесуі мүмкін, бұл белсенді амин қышқылының пассивациясына, аминқышқылының эквивалентінің азаюына, нәтижесінде аминқышқылдарының толық емес қосылуына және пептидтік қоспалардың болмауына әкеледі.Компания COA құрамындағы бутилацетатты, спиртті, метанолды және сірке қышқылын бақылайды, мысал ретінде Zheng Yuan Biochemical компаниясының амин қышқылын алады.Бутил ацетаты үшін стандарт ≤0,5% бутилацетат болды, ол іс жүзінде 0,10% екені анықталды.ICHQ3C сәйкес, еріткіштердің үш түрі үшін бутилацетат, ICHQ3C талаптарына сәйкес 0,5% немесе одан аз стандартты орнатыңыз, бірақ бутилацетаттың амин ацетилденуі тәуекелге әкелуі мүмкін, сонымен қатар зерттеулерді стандарттау үшін бутилацетатпен айналысыңыз. , неғұрлым сәйкес стандарттарды анықтау.
Жіберу уақыты: 29 тамыз 2023 ж